Иммунная система — это гармоничная система, которая сформировалась в процессе эволюции для защиты макроорганизма (мы рассматриваем иммунитет человека) от генетически чужеродных агентов.

Основные задачи, которые иммунная система решает каждый день:

— различение и защита своих клеток от потенциально болезнетворных, паразитирующих как внутри клеток (вирусы), так и вне — в тканях или полостях организма;

— своевременное завершение иммунного ответа, чтобы не произошло повреждение тканей организма;

— сохранение тканей, кажущихся на первый взгляд чужеродными (в частности, плод при беременности);

— толерантность к жизнедеятельности полезных микробов, населяющих кишечник, кожу и другие органы;

— создание клеточной среды для правильного формирования органов и тканей в процессе развития организма.

Существуют врожденный и адаптивный (приобретенный) иммунитет. При повторном контакте с антигеном адаптивные механизмы отвечают более эффективно, на этом основан принцип вакцинации.

Основные термины и понятия, необходимые для понимания работы иммунитета

Антиген (англ. antigen от antibody-generating — «производитель антител») — это любая молекула, которая специфично распознается и связывается с антителом. По отношению к организму антигены могут быть как внешнего, так и внутреннего происхождения. В-лимфоциты распознают обычно целые молекулы антигена, Т-лимфоциты — фрагменты антигена на поверхности других клеток.

Хотя все антигены могут связываться с антителами, не все они могут вызвать массовую продукцию этих антител организмом.

Антиген, способный вызывать иммунный ответ организма, называют иммуногеном.

Антитела (иммуноглобулины, Ig) — это особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности B-лимфоцитов в виде рецепторов и в сыворотке крови, тканевой жидкости — в виде растворимых молекул, обладающих способностью избирательно связываться с конкретными видами молекул — антигенами.

Все лимфоциты происходят из стволовых клеток костного мозга, но затем Т-лимфоциты развиваются в тимусе, В-лимфоциты у взрослых млекопитающих — в костном мозге.

В-лимфоциты отвечают за производство антител, Т-лимфоциты распознают антигены посредством межклеточного взаимодействия. Они осуществляют хелперную функцию (Т-хелперы) и цитотоксическую функцию (цитотоксические Т-лимфоциты).

CD-молекулы. В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются макромолекулы — маркеры, соответствующие определенной стадии развития и дифференцировки клеток. Такие молекулы назвали CD-молекулы — «молекулы кластера © дифференцировки (D)». Наличие CD-маркеров на поверхности клеток указывает на их функциональные способности, они выступают в роли первичных стимуляторов В-лимфоцитов, моноцитов, тканей и др.; их можно рассматривать как «видовые признаки» клеточной группы, выполняющей определенные задачи иммунитета

Субпопуляции Т-лимфоцитов различают по наличию (или отсутствию) следующих CD-молекул: CD3, CD4 иCD8. Более подробное изучение иммунных клеток позволило выявить большое количество клеточных рецепторов (CD-молекул), являющихся инструментами слаженной работы лимфоцитов. И все эти маркеры лимфоцитов может определить современная лаборатория при исследовании Иммунного статуса или субпопуляций лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток.

При диагностике определяют ИРИ (иммунорегуляторный индекс), который рассчитывается как соотношение лимфоцитов, несущих рецептор CD4, к лимфоцитам с CD8 на мембране. Недостаточная активность вторых ведет к преобладанию влияния Т-лимфоцитов-хелперов, что способствует более сильному (вплоть до избыточного) иммунному ответу. При этом возможно развитие аутоиммунных и аллергических процессов.

Дендритные клетки — разнородная популяция антигенпредставляющих клеток костномозгового происхождения, несущая на своей поверхности отростки мембраны, за это и получившие свое название.

Система комплемента — одна из важнейших защитных систем организма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности. Основной ее функцией является усиление процессов фагоцитоза. Вторая важная функция системы комплемента — участие в воспалительных реакциях, стимуляции выделения биологически активных веществ при воспалении. Третья важная функция системы комплемента — цитотоксическая. Известно, что в конечной стадии активации системы комплемента образуется мембрано-атакующий комплекс (МАК), который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.

Решающую роль во внутриклеточных и межклеточных процессах, лежащих в основе иммунной регуляции, играют продукты, кодируемые генами главного комплекса гистосовместимости — MHC (от Major Histocompatibility Complex).

Главный комплекс гистосовместимости — это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании свой / не свой, координации звеньев иммуннитета.

История

Открытие этих генов и их продуктов связано с появлением и развитием трансплантационной иммунологии, когда возникла необходимость подбора тканесовместимых пар донора и реципиента. Впоследствии была установлена сложная структура генетического комплекса, включающего очень большое число генов, и связь эффекта тканевой несовместимости с различиями в антигенах, названныхантигенами гистосовместимости. Открытый генетический комплекс был назван HLA человека, годом его открытия считают 1958 г.

Аналогичные комплексы были обнаружены у млекопитающих и птиц. В связи с этим было введено общее обозначение для генетических комплексов такого рода — MHC (главный комплекс гистосовместимости).

В 1980-х годах обсуждался вопрос о переименовании системы НLA в «главный комплекс генов иммунного ответа человека». Однако историческое название давно укоренилось среди исследователей. И в настоящее время чаще используется традиционное название HLA с указанием типа гена / антигена и его варианта (например: HLA В27, HLA DR4 и другие).

Основные функции системы HLA

1. Обеспечение взаимодействия клеток организма.
2. Распознавание собственных, чужеродных и собственных измененных клеток, включение и реализация иммунного ответа против носителей генетической чужеродности.
3. Обеспечение селекции Т-лимфоцитов.
4. Обеспечение переработки чужеродного вещества (антигена) в форму, в которой включаются иммунные механизмы реагирования (процессинг антигена) и представление его иммунным клеткам. В этом процессе учувствуют: макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки, Т-лимфоциты. При этом белковые фрагменты антигена отбираются и связываются с белками МНС (1 или 2 классов). В таком комплексном виде информация передается лимфоцитам.
5. Обеспечение генетического разнообразия и выживаемости человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии.

Многообразие указанных функций обеспечивается строением главного комплекса гистосовместимости.

Гены системы НLA локализованы в коротком плече 6-й хромосомы человека и разделяются на 3 класса.

Рисунок: схема расположения генов HLA на 6-й хромосоме человека

Имеется корреляция между строением НLА-системы организма и особенностями его иммунного ответа, так как некоторые гены системы HLA отличаются очень высоким числом возможных комбинаций (полиморфизмом).

Распространение вариантов различных НLА-структур не одинаково, может зависеть также от национальной и расовой принадлежности. Некоторые антигены и их варианты встречаются довольно часто, тогда как другие — редкое исключение. И поскольку эти варианты НLА не одинаково реагируют с различными пептидами, меняется качество генетического контроля интенсивности иммунных реакций. То есть индивидуумы с разным устройством НLА-системы по разному реагируют на одно и тоже антигенное воздействие.

Так, носители генов НLА DR2 и DR5 имеют повышенную склонность к выработке IgE антител и развитию аллергических реакции. Носители аллелей В27 и А2 устойчивы к гриппозной инфекции. В то же время с антигеном В27 связывают такие заболевания как анкилозирующий спондоартрит (этот антиген имеют 90 % больных, в то время как в популяции только 9 % носителей В27), синдром и болезнь Рейтера, реактивные артриты. Существует также ассоциация антигена DR4 с ревматоидным артритом, DR3 с красной волчанкой, DQ3 с инсулинозависимым диабетом. Всего в настоящее время насчитывается около 50 заболеваний, имеющих связь с различными HLA-антигенами.

Молекулы системы HLA подразделяются на 3 класса. Поэтому различают 3 класса генов этой системы.

I класс системы HLA

Классические гены I класса (1а класс):

гены А, В и С — с высоким полиморфизмом (известно по нескольку сотен их форм, например, у HLA-B их 830 вариантов). Продукты, производимые этими генами, участвуют в презентации антигенов Т-лимфоцитам: осуществляют взаимодействие с Т-лимфоцитом-киллером (при помощи связи с CD8) с клетками-мишенями, в итоге они уничтожаются; белки HLA-I обеспечивают взаимодействия между всеми ядросодержащими клетками организма, вплоть до взаимодействия нейрон-синапс.

Неклассические гены (семейство 1b класса):

Е, F, G — также принимают участие в иммунных реакциях, протекающих при вынашивании плода, взаимодействуют с рецепторами NK-клеток и осуществляют защиту плода.

II класс системы HLA

Влияние молекул HLA II класса обеспечивают взаимодействие антиген-презентирующей клетки с Т лимфоцитом-хелпером (носящим CD4). Это ведет к образованию популяции Т-хелперов: Th1- и Th2-клеток, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа, а другие являются необходимым компонентом в индукции Т-киллеров.

Гены HLA класса II — это гены иммунного ответа (в первую очередь на инфекционные агенты), непосредственно участвующие в развитии иммунного ответа. Они имеют выраженную ассоциацию с развитием аутоиммунных заболеваний и имеют отношение к развитию ряда патологий, приводящих к нарушению репродукции.

Учеными разных стран мира получены данные о значении генов HLA для развития аутоиммунных заболеваний в разных популяционных группах. Установлены как положительно, так и отрицательно ассоциированные с развитием заболеваний варианты генов HLA класса II. Однако эти гены не являются маркерами конкретного аутоиммунного заболевания, а определяют предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса в целом, в том числе и в зависимости от национальной принадлежности. Информация о генетических предикторах заболевания является дополняющей при уточнении диагноза, определении рисков развития или тяжелого течения уже доказанной патологии и очень важна при планировании беременности.

Гены III класса системы HLA

Кодируют несколько компонентов системы комплемента (C2, C4a, C4b, Bf), белки теплового шока (у млекопитающих это семейство белков участвует во многих клеточных процессах сборки, стабилизации и транспорта белковых молекул через мембраны митохондрий и ядерную оболочку, фактор некроза опухолей-α (TNFα). Предрасположенность к избыточной выработке этого цитокина периферическими лимфоцитами отчасти обусловлена генотипом HLA-DR. Выявлена корреляция между аллелями HLA-DR1 и HLA-DR3 и высоким уровнем TNFα, что в клинике (так же, как и в случае с генами II класса системы HLA) может провоцировать невынашивание беременности или развитие аутоиммунных заболеваний.